Projets de recherche
La recherche au laboratoire Boudreault est axée sur la chimie médicinale, plus précisément à l'interface entre la chimie, la pharmacologie, la biochimie et la modélisation moléculaire. Avec une solide expertise en chimie organique, les petites molécules, les dérivés de produits naturels, la synthèse de peptides et de peptidomimétiques et la modélisation moléculaire sont utilisés comme outils pour aborder et comprendre les problèmes d'importance en chimie bioorganique et médicinale. Un accent particulier est mis sur la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouvelles entités moléculaires, leurs interactions avec les récepteurs et autres systèmes biochimiques cellulaires, ainsi que l'optimisation de leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.
Une approche collaborative est privilégiée pour sélectionner les cibles thérapeutiques potentielles à étudier en relation avec le développement de modulateurs enzymatiques, la modulation des interactions protéine-protéine et protéine-biomolécule, la modulation des GPCRs, des TTSPs, la conception, l'étude, et l'utilisation de systèmes moléculaires mono- et bi-cycliques permettant l'optimisation de la relation structure-activité et de leurs propriétés pharmacocinétiques, le développement de molécules peptidomimétiques, d'anticorps et de bioconjugués.
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Exploration de l'espace chimique des GPCRs
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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires et la cible d'environ 40% des médicaments. Dans cette famille, nos travaux de recherche portent sur la conception de ligands capables de biaiser la signalisation des récepteurs peptidergiques tels que les récepteurs APJ (apelin hormone target), NTS1/NTS2 (neurotensin hormone target) et AT1 (angiotensine II type 1). La signalisation biaisée est un concept émergent, qui vise à favoriser des voies de signalisation spécifiques. Conceptuellement, cela permettrait de biaiser les voies de signalisation vers les effets physiologiques souhaités au détriment des voies de signalisation conduisant à des effets indésirables en simplement modulant la structure du ligand. A l'aide de la modélisation moléculaire, notre objectif est également de mieux comprendre la relation structure-activité entre le ligand et le récepteur afin d'optimiser les propriétés pharmacologiques des molécules vers de potentiels candidats thérapeutiques.
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Macrocycles
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Les macrocycles sont une classe chimique unique qui combine la capacité d'afficher des pharmacophores distants tout en gardant une structure semi-rigide. Par conséquent, ils ont le potentiel de combiner les avantages des grandes molécules en termes de contenu d'informations structurelles et les avantages des petites molécules en termes de PK-ADME. Plusieurs projets impliquant des macrocycles sont en cours, dans le but d'inhiber les interactions protéine-protéine et de moduler la signalisation des GPCRs.
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De nouveaux transporteurs moléculaires pour la pénétration cellulaire
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Nous développons de nouveaux transporteurs moléculaires capables d'aider les molécules imperméables à traverser les membranes cellulaires. A long terme, nous visons le développement de vecteurs capables de discriminer différents types cellulaires pour une délivrance ciblée de médicaments.
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Inhibiteurs des protéases à sérine transmembranaires de type 2 (TTSPs)
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Dans cette classe de protéines, nous nous concentrons sur la matriptase, la matriptase 2, TMPRSS2 et TMPRSS13. Nous avons conçu une nouvelle classe d'inhibiteurs peptidomimétiques qui présentent une efficacité pour inhiber la réplication du H1N1. Nosu avons récemment conçu et synthétisé l'inhibiteur le plus puissant pour TMPRSS2 rapporté dans la littérature, ce composé diminue significativement la propagation du virus SARS-CoV-2 dans des cellules de poumon humaines. Cette molécule agit comme un inhibiteur à large spectre de deux variants du coronavirus SARS-CoV-2 VOCs, B.1.1.7 et B.1.351.
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Classe émergente d'antibiotiques
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Les riboswitches sont des structures d'ARN secondaires qui contrôlent un opéron génétique spécifique. L'inhibition de certains riboswitches apparaît comme une cible prometteuse contre les pathogènes multirésistants tels que Staphylococcus aureus résistant à la méthycilline (MRSA) ou Clostridium difficile. Notre groupe s'intéresse également à la teixobactine. Découverte en 2015, la teixobactine est un depsipeptide macrocyclique qui possède une activité antibactérienne chez les bactéries à Gram positif, y compris les plus résistantes. Jusqu'à présent, aucune souche de bactérie n'a développé une résistance connue à cet antibiotique. Une stratégie semblable à un cheval de Troie permettrait probablement à la teixobactine d'avoir une activité contre les bactéries Gram-négatives.
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